28 Gennaio 2023
Malattie e cure Salute

Covid-19: nel 15% delle forme gravi anomalie genetiche e immunologiche

Due nuovi studi pubblicati su Science, a cui hanno contributo due ricercatrici dell’Istituto di genetica e biofisica “A. Buzzati-Traverso” del CNR di Napoli, offrono una spiegazione del perché alcuni casi di COVID-19 sviluppano forme severe della malattia. 

Perché la risposta individuale all’infezione da virus SARS-CoV-2 varia così tanto da persona a persona?
La risoluzione di questo mistero renderebbe possibile identificare i pazienti a rischio, anticipare e migliorare la loro cura e offrire nuove vie terapeutiche basate su una maggiore comprensione della malattia.

Due studi condotti da un team internazionale a cui hanno partecipato ricercatrici dell’Istituto di genetica e biofisica “A. Buzzati-Traverso” del Consiglio nazionale delle ricerche di Napoli (CNR-IGB) e pubblicati il 24 settembre 2020 sulla rivista Science danno risposta a questa domanda chiave.

Il team – guidato da Jean-Laurent Casanova (The Rockefeller University, NY, USA e Istitute Imagine/Necker-Enfants malades, Parigi, Francia) e Helen Su (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, USA) – ha identificato le cause genetiche e immunologiche che spiegano il 15% delle forme gravi di Covid-19.

I pazienti hanno in comune un difetto nell’attività delle forme di Interferone di tipo I (INF-1), molecole del sistema immunitario che normalmente svolgono una potente attività antivirale. Queste scoperte potrebbero consentire di sottoporre a screening le persone a rischio di sviluppare una forma grave e di trattare in maniera mirata i pazienti.

I risultati sono i primi pubblicati dal COVID Human Genetic Effort, un progetto internazionale in corso che copre oltre 50 centri di sequenziamento e centinaia di ospedali e centri di ricerca in tutto il mondo. I partecipanti allo studio provengono da Asia, Europa, America Latina e Medio Oriente. Il consorzio nasce con l’obiettivo di identificare i fattori genetici e immunologici che possono spiegare il verificarsi di forme gravi di Covid-19.

La nostra sfida – afferma Helen Suè capire come il corredo genetico unico di una persona possa determinare se si ammala gravemente o muore per infezione da COVID19“.

Nella ricerca sui meccanismi di immunità degli IFN di tipo I, che sono potenti molecole antivirali, il team ha identificato in alcuni pazienti anomalie genetiche che riducono la produzione di IFN di tipo I e, in altri, anticorpi autoimmuni che ne bloccano l’azione (rispettivamente, 3-4% e 10-11% delle forme gravi). Tra questi anche pazienti con la malattia genetica rara Incontinentia Pigmenti, che in circa il 25% dei casi presentano un’alta concentrazione di questi autoanticorpi.

Il primo articolo [“Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19”] pubblicato su Science descrive le anomalie genetiche in pazienti con forme gravi di Covid-19 a livello di 13 geni già noti per governare la risposta immunitaria controllata da IFN I contro il virus dell’influenza – spiega Francesca FuscoQueste varianti genetiche sono presenti anche negli adulti che non sono stati malati prima. Indipendentemente dalla loro età, le persone con queste mutazioni sono maggiormente a rischio di sviluppare una forma molto grave di Covid-19. L’assunzione precoce di IFN di tipo 1 in questi pazienti potrebbe essere una via terapeutica: questi farmaci sono disponibili da oltre 30 anni e senza effetti collaterali evidenti se assunti per un breve periodo”.

Nel secondo studioAuto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19”, i ricercatori mostrano, in più del 10% dei pazienti che sviluppano polmonite grave da infezione da SARS-CoV-2, la presenza ad alti livelli di anticorpi diretti contro IFN di tipo I nel sangue di individui che neutralizzano l’effetto antivirale dell’IFN. “Questi autoanticorpi sono assenti nelle persone che sviluppano una forma lieve della malattia e rari nella popolazione generale: l’analisi di un campione di controllo di 1.227 persone sane ha permesso di valutare la prevalenza di autoanticorpi contro IFN di tipo 1 allo 0,33%, ovvero 15 volte inferiore a quello osservato nei pazienti con forme gravi – precisa Valeria UrsiniQueste persone potrebbero trarre beneficio dalla plasmaferesi (rimozione della parte liquida del sangue contenente in particolare globuli bianchi e anticorpi) o da altri trattamenti che possono ridurre la produzione di questi anticorpi da parte dei linfociti B”.

Anticorpi neutralizzanti contro l’IFN di tipo I sono alla base della polmonite da COVID-19. Abbiamo verificato l’ipotesi che gli auto-anticorpi contro gli IFN di tipo I possano essere alla base delle forme severe di Covid-19 compromettendo il legame degli IFN di tipo I al loro recettore e l’attivazione della risposta cellulare contro il virus. Gli auto-anticorpi neutralizzanti sono rappresentati in rosso e gli IFN di tipo I in blu. Nei pazienti con autoanticorpi, l’autoimmunità adattativa altera l’immunità antivirale innata e intrinseca.

La seconda pubblicazione ha permesso di comprendere l’incidenza della forma grave negli uomini e negli over 65, oltre che in una donna affetta da Incontinentia Pigmenti, una malattia genetica causata da una mutazione del gene NEMO sul cromosoma X. Questi dati suggeriscono che la produzione di questi anticorpi sia collegata a tale cromosoma.
Che si tratti di varianti genetiche che riducono la produzione di IFN di tipo I durante l’infezione o di anticorpi che li neutralizzano, questi deficit precedono l’infezione con il virus e spiegano la grave malattia – conclude la Ursini – Queste due pubblicazioni evidenziano quindi il ruolo cruciale degli IFN di tipo I nella risposta immunitaria contro SARS-CoV-2”.

Vedere questi anticorpi dannosi in così tanti pazienti è stata un’osservazione sbalorditiva – ha dichiarato Jean-Laurent CasanovaQuesti due studi forniscono la prima spiegazione del motivo per cui COVID-19 può essere così grave in alcune persone, mentre per la maggior parte degli altri infettati dallo stesso virus non provoca conseguenze. Il lavoro compiuto ha implicazioni immediate per la diagnostica e il trattamento. Se qualcuno risulta positivo al virus, dovrebbe ‘assolutamente’ essere testato anche per gli autoanticorpi. È possibile che la rimozione di tali anticorpi dal sangue possa alleviare i sintomi della malattia”.

Immagine di copertina: Una rappresentazione dei legami tra i diversi gruppi genetici e la suscettibilità al Covid-19: ogni punto rappresenta una variabile genetica e ogni colore un gruppo geneticamente distinto ©PrecisionLife.

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